馬爾克斯的名字與魔幻現實主義密不可分，而魔幻現實主義的稱謂則是與《百年孤獨》聯係在一起的。作為馬爾克斯展現其魔幻現實主義手法的代表作，《百年孤獨》描述了虛構的馬孔多鎮布恩迪亞（亦譯“布恩地亞”）家族百年七代的興衰、榮辱與愛恨、情仇，揭示了文化與人性中根深蒂固的孤獨。全書近30萬字，其內容涉及社會和家庭生活的方方麵麵，被譽為“再現拉丁美洲曆史社會圖景的鴻篇巨製”。
《百年孤獨》寫的是布恩迪亞家族100年的興衰史。西班牙移民的後代何塞·阿卡迪奧·布恩迪亞（亦譯“霍塞·阿卡迪奧·布恩地亞”）和表妹烏蘇拉（亦譯“烏爾蘇拉”）結婚後，烏蘇拉擔心他倆會像姨媽與姨夫那樣因近親結婚而生出長豬尾巴的孩子，因而拒絕與布恩迪亞同房。一次，布恩迪亞與鄰居阿吉拉爾鬥雞並發生口角，阿吉拉爾就以他被老婆拒絕同房的事嘲笑他，他一怒之下用長矛刺死了阿吉拉爾。從此，死者的鬼魂日夜出沒於布恩迪亞家，攪得他們寢食不安。為了躲避鬼魂，他們搬到了一個夢中曾見過的被稱為“鏡子城”的小村馬孔多定居。不久以後，又有許多人遷居到馬孔多，布恩迪亞家族也人丁興旺，子孫滿堂。在保守黨和自由黨於小鎮發動的內戰中，布恩迪亞的次子奧雷良諾率土著村民舉行了32次起義，但均告失敗。內戰後，馬孔多升格為市。鐵路修通了，外國種植園主、冒險家蜂擁而至，布恩迪亞家族卻由盛及衰，一代不如一代。到了第六代子孫奧雷良諾·布恩迪亞時，由於他和姑媽阿瑪蘭坦·烏蘇拉近親**，生出了長豬尾巴的女孩——這個家族的第七代。此時，奧雷良諾·布恩迪亞破譯了吉卜賽人一百年前用梵語寫就的羊皮密碼。當他看到密碼中所寫的“家族的最後一人正在被螞蟻吃掉”時，果然發現一群螞蟻正將女孩咬爛後往蟻穴裏拖。隨後，一陣颶風將馬孔多從地麵上吹得無影無蹤。命運注定百年孤獨的家族，不可能在地球上第二次出現了。