1934年春，亞曆山大率領遠征軍離開希臘馬其頓開始東征。阿裏安說，他帶去的步兵有輕裝部隊和弓箭手，總共三萬多人；還有騎兵五千多人。[1]遠征軍在塞斯塔斯比較順利地渡過了赫勒斯滂海峽，到達小亞的阿布達斯。這些部隊用了160艘戰船和一大批貨船。據說亞曆山大是從埃雷昂乘船到阿卡安港，曾親自在旗艦上掌舵，還傳說他是遠征軍中第一個登上亞洲大陸的。[2]按說，波斯人應當在海峽處布置兵力，阻擋亞曆山大的軍隊渡過海峽，因為，亞曆山大沒有海軍，波斯海軍完全可以在海峽處襲擊渡海的敵方軍隊，但波斯人卻沒有在此布防，讓亞曆山大的軍隊毫無阻擋地渡過了海峽。
遠征軍和波斯軍隊的第一次交鋒是在小亞的格拉尼庫斯河。交戰之前，亞曆山大派了一支由阿明塔斯率領的偵察部隊，偵察波斯部隊的情況，知道波斯軍隊正沿格拉尼庫斯河對岸集結，於是，遠征軍便趕赴此河，兩軍在河的兩岸對峙。當時，波斯軍隊中的希臘雇傭軍將領邁濃建議不要和馬其頓軍隊打仗，因為他們的步兵比波斯人的強得多，他勸波斯的將領最好把部隊轉移；用騎兵踐踏糧草，全部毀掉；放火焚燒地裏的莊稼，甚至連城市也別留下。這樣到處沒有糧草，亞曆山大就無法在這一帶立足。但波斯將領不同意，其中一個名叫阿西提斯的說，他絕不允許自己人的房子有一間被燒。出席會議的人支持他的意見，因為他們懷疑邁濃是為了保住國王封給他的官位才有意拖延戰爭（據阿裏安說，邁濃被大流士三世任命為海軍和沿海軍區總司令）。[3]
亞曆山大像
開戰前，亞曆山大把騎兵部署在兩翼，並加強了步兵方陣。波斯方麵有大約兩萬騎兵以及稍小於此數的步兵和外籍雇傭兵。他們的部署是：騎兵沿河列隊，形成一個拉長了的方陣；步兵在後，河岸以上的地勢很高，形成居高臨下之勢。雙方在河岸上先是展開了一場騎兵大混戰。希臘人拚命要登上對岸，而波斯軍則千方百計地阻止。波斯軍的標槍鋪天蓋地，馬其頓人的長矛左刺右紮。由於馬其頓軍隊所處的地勢極為不利，所以首批與波斯軍交鋒的馬其頓軍隊幾乎全部犧牲。但亞曆山大率軍衝了上去，很快，馬其頓軍隊一隊一隊相繼過河，雙方一場激戰，亞曆山大的長矛也被折斷，在換了一根長矛後，發現大流士三世的女婿米色瑞達提斯帶著騎兵過來，便用長矛紮到了他的臉並將其甩到地上，但亞曆山大的頭盔卻被一個波斯將領羅西帕斯砍掉一塊。最後波斯軍隊沒有能夠擋住亞曆山大軍隊的衝擊而潰敗了。這一仗的失敗，使波斯帝國喪失了大片土地，亞曆山大任命卡拉斯為新占領區的總督，命令當地居民按原來的額度交稅。據阿裏安提供的資料，在這次戰鬥中希臘人一共犧牲115人，其中有25人是地方部隊的，亞曆山大命令為他們鑄銅像。對犧牲的60個騎兵和30個步兵，亞曆山大命令豁免了戰死者的父母子女的地方稅、財產稅和一切勞役。[4]