同西方近現代哲學轉型期企圖開辟哲學發展新方向的其他哲學家一樣，皮爾士把對笛卡爾哲學傳統的批判當作其哲學探索的重要出發點。他早在1868年就在《邏輯規律有效性的基礎》等文章中指出，笛卡爾主義是人類精神活動的障礙，要求對它的一些基本哲學概念重新審視，使哲學發展走上新的道路。
笛卡爾哲學在西方哲學史上的主要意義在於，它在理性主義旗幟下推動了西方哲學的認識論轉向。中世紀的經院哲學把理性置於信仰之下，人們不是依靠理性和知識而是按照宗教信仰來規範自己的行動。笛卡爾以普遍懷疑為手段對信仰的權威發動了挑戰，並要求人們憑借自己生而固有（天賦）的理性能力、運用理性推理的方法去建立無所不包的、確定的、絕對可靠的知識體係。笛卡爾以後的許多西方哲學家的具體理論各有特點，但在要求從少數毋庸置疑的基本原理或觀念出發來建立確定和可靠的知識體係上則大體上走的是笛卡爾所開辟的道路。這條道路就是被許多現代西方哲學家稱為基礎主義的道路。皮爾士是較早察覺到笛卡爾哲學這種具有為基礎主義奠基意義的西方重要的哲學家之一。他由此把笛卡爾看作近代哲學之父，認為大部分近代哲學家都是以不同的方式效法笛卡爾。因此他對笛卡爾主義的批判在一定意義上就是對整個近代哲學傳統，特別是基礎主義傳統的批判。盡管有些西方哲學家不讚成皮爾士對笛卡爾的批判，但當他們自己以及其他一些人批判笛卡爾時，卻仍然不得不直接或間接地援引皮爾士。
皮爾士對笛卡爾傳統的批判主要有如下兩個方麵。
首先，他認為作為笛卡爾哲學出發點的普遍懷疑實際上不能成立，隻能看成是一種虛構。在人們的具體的和現實的認識過程中必然存在著沒有正當理由加以懷疑的東西，不應對一切都加以懷疑，人們應當做的是進入到具有共同性的合理的探索過程之中，而不是去懷疑那些沒有正當理由加以懷疑的東西。離開具體和現實的認識過程而去作普遍懷疑是一種非時間性的認識方式，它沒有越出同一自我的範圍。所以他說，“我們不能從完全的懷疑開始”，“不要佯裝對我們在內心並不懷疑的東西在哲學上加以懷疑”，普遍懷疑“完全是一種自我欺騙，而不是真正的懷疑”（5.265）。在人的認識和行動中不能僅僅是懷疑，而必須有一定的信念，要將認識和行動看作是一個具體和現實的探索過程，也就是肯定它的現實性和時間性。