陳友諒和張士誠相繼離開人世，使朱元璋自動升級為南中國的唯一霸主。他將繼續奮戰，成為名副其實的南中國霸主。消滅張士誠後不久，朱元璋馬上將浙東的方國珍納入了黑名單。
當朱元璋、陳友諒與張士誠為爭奪南中國的領導權而打得不可開交時，方國珍也沒有閑著，他自認為是個識時務的俊傑：朱元璋和陳友諒爭霸時，他先支持朱元璋；發現朱元璋力量不如陳友諒後，又掉頭支持陳友諒；朱元璋寫信斥責他是叛徒，他想不出站隊的最佳方案，於是投降了元王朝。陳友諒認為方國珍沒有主見，可朱元璋則認為，方國珍不停地更換主子，這就是他的主見。
朱元璋和張士誠開戰後，張士誠向他請求物資支援。方國珍二話不說，派出他的水軍，不斷地向張士誠的城池運送糧草，隻不過這些糧草最終都被朱元璋笑納了。
朱元璋寫信嚴厲地批評了他，方國珍此時才感覺到恐懼。當張士誠被朱元璋消滅後，他知道自己的大限已到，於是把金銀財寶裝上戰船，決定逃到海上去。可他的逃亡計劃還未實施，朱元璋已經先對他下了手。1367年農曆九月，朱元璋命令大將朱亮祖進攻方國珍的台州。方國珍之所以能夠長久存在，並非緣於他的力量，而是緣於他左右逢源、見風使舵，如今隻剩下朱元璋一股力量了，他的缺陷就全部暴露了。
朱亮祖向台州進發時，方國珍向福建的陳友定求救。但是，陳友定拒絕救援反複無常的小人。方國珍隻好眼睜睜看著朱亮祖吞吃他的地盤，最後被逼無奈，隻好逃往海上。海上的生活很艱苦，方國珍吃不了苦，於是想到最後一招：向朱元璋請降。
朱元璋告訴他：“我可以饒你不死，但你必須來應天。”
方國珍已沒有談判的資本，隻能放棄他的軍隊，帶著家眷來到了應天城。朱元璋用盛大的宴席慶祝他的歸順，並且陰陽怪氣地說：“若是你幾年前投降我，我這裏還有一個爵位等著你，可現在爵位沒有了。”