公元1527年初春,教皇克雷芒七世需要羅馬人的鼎力相助,他一定在恨自己當初沒有對羅馬人再好一些。波旁正率領軍隊急速前往羅馬城,克雷芒七世終於按捺不住心中的恐慌,在卡比托利歐山上的聖瑪麗亞教堂裏召開協商會議,求助全體羅馬人。他請求羅馬人去戰鬥,並向他們保證,隻要他們咬緊牙關死守三天,就能等來盟軍的救兵。
公元1527年5月5日下午,羅馬人看到一支大軍向羅馬城攻來。這支大軍包括700名槍騎兵、800名輕騎兵、3000名意大利雇傭兵、5000名西班牙士兵和1萬名德意誌雇傭兵。這是許多個世紀以來,羅馬城首次被如此龐大的軍隊圍困。這支約2萬人的圍城部隊是羅伯特·圭斯卡德的圍城部隊的5倍。但是,羅馬人的處境卻比預想中的好。僅在8個月前,蓬佩奧·科隆納率軍攻入羅馬城,羅馬人還抱著幸災樂禍的心態。而現在,羅馬人決定回應克雷芒七世的號召,一致對外。他們一致表態:將與教皇同生共死,要像戰神瑪爾斯之子一樣戰鬥。羅馬人思想的轉變似乎與蓬佩奧的那次突襲有關。克雷芒七世無端受辱,羅馬人對他生出同情之心。
羅馬全城戒備。麵對這支沒有大炮的帝國軍,斑駁陳舊的城牆稱得上一道堅固的屏障。克雷芒七世曾先後兩次撤軍,好在守城的兵源還算充足。不少平民被富人偷偷借調去守衛自家的宮殿,剩下的平民則加入守城的隊伍中。守城的士兵還包括4000名正規軍士兵、2000名瑞士衛隊士兵和2000名黑軍戰士。這支黑軍軍團是意大利最精銳的部隊,是令敵人聞風喪膽的存在,曾由克雷芒七世的堂弟朱利亞諾統率,朱利亞諾已於幾個月前去世,好在克雷芒七世手下還有倫佐·迪·切裏這員猛將。三年前,波旁率領帝國軍圍困馬賽長達一個月之久,倫佐重挫帝國軍,令帝國軍顏麵掃地,波旁無奈之下隻好下令撤退。種種跡象表明,倫佐這次能取得更大的勝利。帝國軍一沒足夠的糧食,二沒穩固的營帳,過不了多久他們就會知難而退。加之盟軍的援軍不日就要抵達,帝國軍很可能落得個灰溜溜撤軍去那不勒斯的下場。