1857年是太平天國多事的一年，也是由高峰始走下坡路的一年。它的轉折點是天王洪秀全嫉忌翼王石達開，石達開離京出走。
洪秀全為創建洪家王朝，殺害、排斥所謂的天父諸子，將小天堂所定格的最後剩下的一個小兄弟，比他年輕十八歲的石達開整得無權無力，在天京處處碰壁。他利令智昏，竟封兩個不學無術，在太平天國臣僚公認的庸才蠢貨的老兄洪仁發、洪仁達為安王、福王，和石達開平起平坐，此兩人自負是與天王老弟乃同一個血緣圈，出身又是根正的貧下中農，竟不知天高地厚指摘、欺負石達開。石達開坐臥不安，在天京無立足之地，於1857年6月，也就是第三次重返天京後的半年，離開天京途經安慶。
石達開原意是以安慶為司令部，指揮太平軍各路人馬抗拒來自上遊的湘軍和其他綠營、八旗。他在安慶、江西等處多有自己的家族部隊和直屬兵團。在安慶擺脫了洪秀全和洪氏家族牽製，足可運用自如，大有用武之地。
他繼續指揮安徽、江西的各路太平軍將帥英勇對敵作戰，其中也包括轉戰鄂東黃梅，皖西霍山、潛山一帶，阻擊湘軍東侵的陳玉成和在六安州地區的李秀成。此時天京周邊危機疊生，在句容、溧水被主持江南大營的和春部隊攻陷時，又派出迓天侯陳仕章軍回援。
1857年12月，由於江西軍情吃緊，石達開離開安慶南下援救，自此越走越遠，在湖南寶慶兵敗後，才萌發避實擊虛、遠赴四川等內地開拓和發展的意願。
石達開赴江西時，在安徽沒有帶走多位駐軍和府縣佐將。有本本稱，當時石達開曾約陳玉成、李秀成偕行，陳玉成已率軍起行，獲知李秀成未行，遂不得從，以此說明李秀成懂得時務，能識大局，並高於陳玉成見識一籌。此說實出自《清史稿》卷四百七十五《洪秀全傳》，內稱石達開在天京出走時，聽從張遂謀說，“‘中原不易圖，曷入川作玄德，成鼎足之業？’達開從之，乃還走安徽，約陳玉成、李秀成偕行，二人不從。”