朱標的死，給大明王朝這個第一家庭也帶來了厄運。洪武二十八年（1395年）三月二十，朱棣的二哥朱樉在西安去世，死時還不到四十歲。朱元璋詔賜為秦湣王。“湣”是明顯的貶義詞，看來老二的表現實在不怎麽樣，不然朱元璋也不會這樣對待一個死人。
洪武三十一年（1398年）三月十二，又有噩耗傳來。晉王朱棡去世，同樣也隻有四十歲。朱元璋平素比較偏愛老三和老四，數次安排他們出塞對蒙古人用兵，在藩國內築城屯田，連馮勝、傅友德這樣的將軍，都要受他們節製，軍情隻有特別重大的才上報南京，平時都是他們直接處理。老三是朱元璋相當喜歡的人，葬禮極為隆重，賜諡為晉恭王，這與對待秦湣王的態度顯然有很大區別。
朱元璋四十歲的時候登上大寶，沒想到兩個兒子卻都在四十歲時歸天，自己已經是七十一歲的老人了，真正進入風燭殘年，三個最年長的寶貝兒子在六年時間裏相繼去世，每接到一次喪報，都是對老頭子一次極為沉重的打擊；每主持一次喪禮，他的身心都要受到重大的摧殘。
從1390年開始，晉王與燕王事實上已經取代了開國元老，成為北方邊境軍事指揮的中樞，這也是朱元璋多年來不斷追求的效果。晉王死後，在諸王中，燕王不僅年齡最大，而且在軍事才華上，沒有人能與之相比。這既是他個人努力的結果，也有相當的運氣因素。朱元璋對朱棣的事情相當關心。四月初九，頒發敕書給老四：
聽說最近邊境烽火警報數起，這是胡虜使的詐。他們是想讓我們出擊，在路上設伏攻擊我們，不能中了他們的計。烽火燃起的地方，人不要太近，即使望遠，也應該距離二三十裏。今年秋天，也許蒙古就要南侵，不是侵擾大寧，就是襲擊開平。估計他們人馬不下數萬，怎可不為之操心？西涼可召都指揮莊德、張文傑，開平召劉真、宋晟二都督，遼東召武定侯郭英等，會兵一處，遼王以都司及護衛馬軍悉數而出。北平、山西亦然。步軍需十五萬，布好陣形等待，現在命武定侯、劉都督、宋都督在左翼，莊德、張文傑、都指揮陳用在右翼。你與代、遼、寧、穀、五王居其中。彼此互相保護，首尾相救，使蒙古人不知端倪，則無往而不勝。兵法上說，示饑而實飽，內精而外鈍。你要好好琢磨。