劉備東征
劉備稱帝後，他首先要做的事是奪回荊州。荊州的失守，對劉備是一個沉重的打擊。一方麵，荊州作為一個重要的戰略地區，它的失守，使諸葛亮當初為他製訂的分兵兩路北取中原的計劃破產；另一方麵，關羽被害，二人情同手足，怎能不為他報仇。所以劉備發誓要奪回荊州，為關羽報仇。在稱帝後不久，劉備不顧眾人的反對，親率數萬大軍，東征孫權。
公元221年七月，劉備親率8萬軍征吳，孫權求和，劉備不許。公元222年閏六月，吳將陸遜大破劉備於夷陵，蜀軍隻有千餘人逃回。蜀漢連遭大敗，元氣大傷。劉備無顏回成都見蜀中父老，駐蹕白帝城。劉備憂忿成疾，於公元223年四月病逝於白帝城永安宮，終年63歲。諸葛亮受遺命輔後主，改元建興。
諸葛亮治蜀
蜀漢以益州一隅之地，而能與曹魏相抗衡，其統治集團內部矛盾較少，當為重要原因之一。諸葛亮執政後，對益州土著地主更注意籠絡和擢用。諸葛亮用人，以蜀漢政權為中心，而不容許部下有結黨成派之事。土著地主在本地總是容易養成黨派勢力，因此，諸葛亮對土著地主雖注意擢用，但對他本人的繼承者始終隻從外來地主中培養。不僅籍隸荊楚的蔣琬、費禕因他的授意而相繼輔政，就是降將涼州人薑維，也因為受到他的培植而成為蜀漢政權的最後支撐者。這雖因他們有相當的才幹，同時也因他們是外來人，在益州沒有什麽親黨關係的緣故。不過，諸葛亮對益州土著地主的團結和重用，還是超過了以前的統治者。從兩漢以來，在政治上一直受著歧視的益州人，對於諸葛亮之向他們開放政權，是樂於擁護的。諸葛亮連年北伐，向益州征兵要糧，未見有土著地主的反對，在軍事前線，還得到他們的積極參加，這是與諸葛亮籠絡土著地主、緩和客主矛盾政策的成功分不開的。