至正八年（1348年）十一月，出生在台州黃岩（今浙江黃岩），以販運浮海為業的方國珍，被仇家誣告與起義反元的蔡亂頭私通，遭到官府追捕。方國珍殺了仇家帶其兄弟及鄰裏逃到海上，聚眾數千人，劫奪元朝的漕運糧，扣留海運官員，起事海上。元朝命江浙行省參知事朵兒隻班帥兵圍剿，方國珍率軍打敗官軍，俘獲朵兒隻班，以此向元統治者要官。元順帝恐海運受阻，下詔授方國珍慶元定海尉。
至正十年（1350年）十二月，方國珍又入海，燒掠沿海州郡。次年二月，元廷命江浙行省孛羅帖木兒、浙東道宣慰使都元帥泰不華分兵夾擊方國珍。六月方國珍打敗孛羅帖木兒的軍隊並將其俘獲。七月元廷又命大司農達識帖睦邇等招諭方國珍。方國珍兄弟又接受了招撫。
至正十二年（1352年）三月，元廷命江浙行省招募舟師守大江，方國珍心懷疑慮，複入海反叛，殺泰不華。八月方國珍率軍攻占台州城。十一月元廷命江浙行省左丞相帖裏帖木兒率兵討伐方國珍。次年正月，方國珍又投降元朝，他還派人潛入大都賄賂權貴。於是元廷允許招安，並授方國珍徽州路治中、國璋廣德路治中、國瑛信州路治中。但方國珍兄弟仍在海上活動。
至正十六年（1356年）三月，方國珍又投降元朝，被封為海道運糧漕運萬戶，兼防禦海道運糧萬戶，其兄方國璋為衢州路總管，兼防禦海道事。第二年八月，方國珍又被提升為江浙行省參知政事。並奉命征討張士誠，兩軍會戰於昆山，張士誠占敗投降元。方國珍占據慶元（浙江寧波）溫、台等地，擁有水軍千艘，控製著豐富的漁鹽資源。
至正十八年（1358年）朱元璋攻下婺州後，與方國珍鄰境相望。此時北有張士誠，南有陳友定，方國珍的軍隊正處在包圍之中。十二月，朱元璋派蔡元剛到慶元招降方國珍。第二年初，方國珍派使臣向朱元璋獻黃金50斤，白銀百斤及其他禮品；三月又說願獻出三郡之地給朱元璋。九月，朱元璋授方國珍為福建等處行中書省平章政事，方國璋為行省右丞，方國瑛為行省參政，方國瑉為江南行樞密院僉院，並“令奉龍鳳正朔”。方國珍接受龍鳳官誥，卻不肯奉龍鳳年號。他說：“當初獻三郡，為保百姓，請上位多發軍馬來守，交還城池。若遽奉正朔，張士誠、陳友定來攻打，援兵萬一不能及時趕到情況就危險了。不如暫且以至正為名，他們也就找不出罪名來攻。若真要我奉龍鳳年號，必須多發軍馬，軍馬一到，我便以三郡交還。我情願領弟侄到應天聽命，隻求一身不做官，以報元之恩德。”但事隔一個月他又接受了元朝封的江浙行省平章政事的官職。此後，方國珍一麵向朱元璋進貢，一麵又替元朝政府運糧。從至正二十年（1360年）至至正二十三年（1363年）他每年都派大批海船運送10餘萬石糧到元大都，並得到了元順帝的讚賞，被加封為江浙行省左丞相，賜爵衢國公。至正二十七年（1367年）四月，朱元璋軍隊攻克湖州、杭州，並圍攻平江。方國珍自知難保，一麵擁兵坐視，一麵北交擴廓帖木兒，南交陳友定。朱元璋寫信指責他有十二條罪狀。七月，朱元璋責令方國珍貢糧23萬石，同時寫信威脅。方國珍驚恐萬狀，日夜運珍寶，修治海船，準備隨時下海逃跑。九月，朱元璋遣軍分兩路進攻方國珍。參政朱亮祖一路攻台州，方國珍敗逃黃岩。十月，朱亮祖又攻溫州，方國珍侄方明善逃遁。十一月，朱亮祖率舟師襲敗方明善於樂清之盤嶼，追至楚門海口。征南將軍湯和一路克慶元，方國珍逃到海上，湯和乘勢又下定海、慈溪等縣。同時，朱元璋又命廖承忠率舟師從海上進攻。方國珍走投無路，隻好歸降。這股割據浙東的地方勢力終於被平定。明洪武二年（1369年）朱元璋以方國珍既降，不念舊惡，授廣西行省左丞之職，留居京師。洪武七年（1374年），方國珍病死。